Когда антибиотики становятся токсичными

Иллюстрация Оливера Мандея

В 2014 году Мириам ван Ставерен отправилась в отпуск на Канарские острова и заразилась инфекцией. Ее ухо и пазухи пульсировали, поэтому она пошла к врачу курорта, который назначил шестидневный курс популярного антибиотика левофлоксацина. Три недели спустя, когда она вернулась домой в Амстердам, у нее начали болеть ахилловы сухожилия, затем колени и плечи. У нее появились стреляющие боли в ногах и ступнях, а также усталость и депрессия. «Мне становилось все хуже и хуже», - говорит она. «Мне было больно весь день». Ранее активный теннисист и турист, 61-летний врач едва мог ходить и должен был подниматься по лестнице на четвереньках.

С тех пор она видела множество медицинских специалистов. Некоторые отклонили ее симптомы как психосоматические. Другие предлагали диагностировать фибромиалгию или синдром хронической усталости. Ван Стейверен, без сомнения, однако. Она убеждена, что антибиотик отравил ее.

Она не одна. Левофлоксацин является одним из препаратов, называемых фторхинолонами, одними из наиболее часто назначаемых антибиотиков в мире. В США в 2015 году врачи выдали 32 миллиона рецептов на лекарства , что делает их четвертым по популярности классом антибиотиков в стране. Но у небольшого процента людей фторхинолоны имеют плохую репутацию. На веб-сайтах и ​​в группах Facebook с такими именами, как Флосси Хоуп а также Моя история Куин, тысячи людей, заболевших после лечения фторхинолонами, собираются, чтобы поделиться опытом. Многие из них описывают разрушительное и прогрессирующее состояние, охватывающее симптомы, начиная от психиатрических и сенсорных нарушений и заканчивая проблемами с мышцами, сухожилиями и нервами, которые продолжаются после того, как люди перестают принимать наркотики. Они называют это «обманутым».

В течение десятилетий регулирующие органы и медицинские работники скептически относились к тому, что краткий курс антибиотиков может оказать такое разрушительное, долгосрочное воздействие. Но после настойчивой кампании, проводимой группами пациентов, отношение начало меняться в 2008 году, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) объявило о первом из серии серьезных предупреждений о побочных эффектах препаратов фторхинолонов, включая разрыв сухожилий и необратимый повреждение нерва. В 2016 году агентство признало существование потенциально постоянный синдром, который он называет фторхинолон-ассоциированной инвалидностью (FQAD) и рекомендовал зарезервировать лекарства от серьезных инфекций. Этот шаг побудил другие регулирующие органы пересмотреть антибиотики: Министерство здравоохранения Канады предупредило врачей о редких случаях постоянных или инвалидизирующих побочных эффектов в январе 2017 года, а Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) ожидается публикация результатов обзора безопасности в этом году после публичных слушаний, запланированных на июнь.

Фторхинолоны являются ценными антибиотиками и безопасны для большинства людей. Тем не менее, им так широко прописывают, что их побочные эффекты могли нанести ущерб сотням тысяч людей в одних только Соединенных Штатах, говорят ученые, работающие с пациентами, чтобы выявить причины FQAD. Они утверждают, что токсичность фторхинолонов является убедительным примером растущего понимания того, что антибиотики не только вредят микробам, но и могут серьезно повредить клетки человека. До недавнего времени исследования побочных эффектов антибиотиков были сосредоточены на том, как лекарства разрушают микробиом человека, говорит Джеймс Коллинз, инженер-медик из Массачусетского технологического института в Кембридже. «Антибиотики также разрушают наши клетки, и довольно здоровенными способами», - говорит он.

Темная сторона фторхинолонов

Хинолоновые антибиотики, впервые разработанные в 1960-х годах, убивают бактерии, блокируя ферменты, называемые топоизомеразами класса II, которые обычно распутывают ДНК во время репликации клеток. Эти ферменты обычно рассекают двойную спираль ДНК, пропускают другую часть нити через щель, а затем исправляют разрез. Но хинолоны связываются с ферментами, предотвращая их исправление порезов. В 1980-х годах исследователи добавили атомы фтора в структуры хинолонов. Это позволило антибиотикам проникать в ткани по всему организму, включая центральную нервную систему, и повысило их эффективность против широкого спектра бактериальных инфекций.

Некоторые одобренные FDA фторхинолоны были быстро изъяты с рынка после серьезных побочных реакций и нескольких смертей - тровафлоксацина, изъятого в 1999 году, например, поврежденных печени. Но другие стали препаратом выбора как для серьезных инфекций, так и для обычных жалоб, несмотря на редкие побочные эффекты. «Это широко используемые препараты, потому что они очень эффективны», - говорит Джо Дьюис, биохимик, изучающий топоизомеразы в Фармацевтическом колледже Липскомбского университета в Нэшвилле, штат Теннесси. В 1990-х годах ципрофлоксацин (ципро) давали американским войскам, служащим в Персидском заливе, в качестве профилактики в случае воздействия спор сибирской язвы. А в 2001 году продажи Cipro выросли после серии террористических атак с использованием сибирской язвы; Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендовали 60-дневный курс для всех, кто подвергается риску заражения.

Но к этому моменту некоторые люди уже отмечали потенциальные проблемы. В 1998 году американский журналист Стивен Фрид (в настоящее время в Колумбийской школе журналистики в Нью-Йорке) опубликовал книгу под названием « Горькие таблетки» о тяжелой и продолжительной неврологической реакции его жены на офлоксацин. Это помогло вызвать волну сообщений на таких веб-сайтах, как Форум по неблагоприятным реакциям на антибиотики хинолона, на котором к 2001 году было размещено более 5000 сообщений. Покойный Джей Коэн, затем психиатр и медицинский исследователь в Калифорнийском университете в Сан-Диего, связался с пациентами через сайты и опубликовал 45 тематических исследований 1 , Коэн предупредил, что после приема фторхинолонов у некоторых людей появились серьезные проблемы со многими органами. Эти эффекты наступали быстро и длились месяцами или годами.

Работа Коэна была в значительной степени отклонена в то время из-за его опоры на форумах онлайн. Но жалобы и жалобы пациентов продолжались. С 1980-х до конца 2015 года FDA полученные отчеты из более чем 60 000 пациентов, описывающих сотни тысяч «серьезных нежелательных явлений», связанных с 5 фторхинолонами, все еще присутствующими на рынке (чаще всего разрыв сухожилия, а также неврологические и психиатрические симптомы), включая 6575 сообщений о смертельных исходах. FDA говорит, что сообщения о неблагоприятных событиях, которые он получает - отправленные производителями лекарств, врачами и непосредственно потребителями - не могут быть использованы для того, чтобы прийти к выводам о серьезности проблем, связанных с наркотиками. Тем не менее, фторхинолоны вызвали больше жалоб, чем другие более широко используемые антибиотики. И, по оценкам, только 1–10% побочных эффектов поступают в FDA, что говорит о том, что фторхинолоны могли нанести вред сотням людей только в Соединенных Штатах, говорит Чарльз Беннетт, гематолог из Фармацевтического колледжа Университета Южной Каролины. в Колумбии. Беннетт также является директором Южной сети по нежелательным реакциям, финансируемой государством организации по контролю за фармацевтической безопасностью, которая работает с людьми, пострадавшими от фторхинолонов с 2010 года.

В 2008 году FDA объявило о «черном ящике» предупреждений о разрыве сухожилий среди тех, кто принимал антибиотики; в 2013 году это добавило риск необратимого повреждения нерва. (Такие предупреждения помещаются в черный ящик на этикетках лекарств и привлекают внимание к серьезным или опасным для жизни рискам.) По мере нарастания предупреждений пациенты предъявляли иски против производителей лекарств, утверждая, что они не были должным образом проинформированы о рисках. Эти дела были по-разному выиграны, проиграны или урегулированы на нераскрытые суммы, и многие из них все еще находятся в процессе; производители утверждают, что они правильно справились с рисками, и работают с FDA над обновлением этикеток безопасности.

В ноябре 2015 года FDA проголосовало за признание FQAD синдромом на основании 178 случаев, которые агентство расценило как явные: в остальном здоровые люди, которые принимали фторхинолоны при незначительных недугах, а затем развили инвалидизирующие и потенциально необратимые состояния 2 , УЛХ также отметило вызывающую тревогу тенденцию: фторхинолоны имели гораздо более высокий процент инвалидности среди сообщений о серьезных побочных эффектах, чем другие антибиотики.

Митохондриальное повреждение

Беатрис Голомб из Калифорнийского университета в Сан-Диего работает в течение десяти лет с людьми, пострадавшими от фторхинолонов, начиная с Дэвида Мелвина, сотрудника полиции и увлеченного велосипедиста, которому приходилось пользоваться инвалидной коляской после того, как в 2007 году он получил левофлоксацин при подозрении на эпидидимит. По словам Голомба, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что фторхинолоны повреждают митохондрии, блоки питания внутри клеток человека, которые развились из симбиотических, похожих на бактерии клеток миллиарды лет назад. Этот вид вреда может затронуть каждую клетку организма, объясняя, почему широкий спектр симптомов может появляться и ухудшаться со временем.

Митохондриальная токсичность является проблемой для многих классов лекарств, говорит Майк Мерфи, который изучает биологию митохондрий в Кембриджском университете, Великобритания. Но поскольку митохондрии сохраняют некоторые сходства со своими бактериальными предками, антибиотики могут представлять для них особую угрозу. Исследователи показали, например, что аминогликозидные антибиотики могут вызвать глухоту, повреждая митохондрии в волосковых клетках уха 3 ,

Отдельные исследования, проведенные в 1980-х годах, показали, что фторхинолоны нарушают функцию митохондрий, но исследование 2013 года 4 По словам исследователей, Коллинз и его коллеги наиболее убедительны. Они сообщили, что антибиотики в нескольких классах вызывали окислительный стресс - накопление реактивных кислородсодержащих молекул - в митохондриях, подавляя их функцию в целом ряде клеток млекопитающих, а также у мышей. «Мы были удивлены тем, насколько сильным был эффект и насколько распространенным он был в разных классах», - говорит Коллинз. Но «самые большие эффекты были замечены в хинолонах».

Фармацевтические исследователи также обнаружили проблему: в 2010 году токсиколог Ивонн Уилл и ее коллеги из Pfizer в Гротоне, штат Коннектикут, сообщили о проведении анализа для выявления повреждений митохондрий на ранних стадиях разработки лекарств. 5 , Они обнаружили, что некоторые антибиотики влияют на митохондрии, а другие нет. Каждый фторхинолон, который они тестировали, повреждает митохондрии в клетках печени человека, имея то, что исследователи описали как «сильный эффект» в терапевтических концентрациях, хотя Уилл предупреждает, что невозможно экстраполировать этот результат на клинические результаты.

По словам Коллинза, потенциал повреждения митохондрий до сих пор широко не оценен исследователями антибиотиков и медицинским сообществом. «Я думаю, что люди обычно предполагают, что антибиотики не влияют на клетки млекопитающих», - говорит он. Одна из проблем заключается в том, что до сих пор нет надежного биомаркера, который исследователи могли бы использовать для тестирования на повреждение митохондрий у людей, связывая исследования клеточных линий с клиническим опытом. Также точно не известно, как фторхинолоны повреждают клетки человека. В обзоре FDA по безопасности антибиотиков за 2013 год, например, цитируется исследование 1996 года. 6 сообщая, что ципро вызывал разрывы ДНК в митохондриях в различных клеточных линиях млекопитающих. Но Нил Ошерофф, биохимик из Университета Вандербильта в Нэшвилле, штат Теннесси, который изучает фторхинолоны, сомневается в этом результате. Он провел свои собственные лабораторные тесты и обнаружил, что при терапевтических концентрациях назначаемые врачами фторхинолоны очень мало влияют на ДНК человека. 7 , Между тем, повреждение митохондрий - не единственная теория в игре: исследование, проведенное в 2015 году на клетках почек человека 8 сообщили, что фторхинолоны могут связываться с атомами железа из активных центров нескольких ферментов, которые модифицируют ДНК, что приводит к эпигенетическим изменениям, которые могут быть связаны с некоторыми побочными эффектами лекарств.

На конференции в сентябре прошлого года Беннетт сообщил предварительные данные это может указывать на то, почему только у некоторых людей возникают серьезные побочные эффекты от фторхинолонов. Он взял образцы слюны от 24 человек, которые сообщили о психоневрологических побочных эффектах - таких как потеря памяти, приступы паники и депрессия - и обнаружил, что у 13 из них (57%) был общий вариант гена, обычно наблюдаемый только у 9% населения. Беннет не раскрывает идентичность гена, потому что у него есть патентная заявка, но он говорит, что это сайт, связанный с плохим метаболизмом хинолонов. Такая мутация может привести к накоплению опасно высоких уровней препарата в клетках, в том числе в мозге. Сейчас Беннетт проводит испытание с участием еще 100 участников, чтобы выяснить, сможет ли он повторить результат. Если это так, это может привести к генетическому тесту, чтобы определить людей, которым нельзя давать наркотики.

Отсутствие поддержки

Большинство ученых спросили у Nature о фторхинолонах и сказали, что необходимы дополнительные исследования, чтобы понять их побочные эффекты. Коллинз надеется изучить повреждение митохондрий антибиотиками на других моделях животных. Он и Мерфи также обнаружили, в лабораторных исследованиях 4 , 9 То, что введение антиоксидантов наряду с фторхинолонами, по-видимому, смягчает воздействие на митохондрии. Мерфи заинтересован в исследованиях, чтобы избежать митохондриальной токсичности лекарств; он владеет акциями компании, целью которой является создание некоторых. Но такие испытания являются сложными и дорогостоящими, особенно для лекарств, которые даются в ситуациях, угрожающих жизни, говорит он. В настоящее время Голомб проводит онлайн-опрос без финансирования, чтобы собрать информацию об опыте тысяч пациентов. Она надеется, что это приведет к гипотезам о том, что может смягчить вред, который затем можно будет проверить в клинических испытаниях. Но мало поддержки доступно. Это типично для исследований по безопасности лекарств. По словам Беннетта, исследование лекарств, которые были на рынке в течение многих лет, не является приоритетом для исследовательских агентств, таких как Национальный институт здравоохранения США. Производители не имеют стимула финансировать исследования безопасности после выхода на рынок, особенно для непатентованных лекарств, таких как ципро и левофлоксацин, где подавляющее большинство продаж приходится на компании-производители дженериков. «Так что на самом деле некому отстаивать эту работу», - говорит Беннетт.

Другим фактором является нежелание ученых публиковать результаты, которые фармацевтические компании могут счесть неблагоприятными. «Существует долгая история неблагоприятных действий против людей, которые подвергают воздействию наркотиков и химического вреда», - говорит Голомб. Она цитирует список, составленный фармацевтической фирмой Merck, о врачах, которые критиковали противовоспалительный препарат Vioxx (рофекоксиб), который был снят с рынка из-за повышенного риска сердечного приступа и инсульта. Согласно внутренним электронным письмам, зачитанным в суде в 2009 году в рамках группового дела Vioxx в Австралии, список, отправленный по электронной почте сотрудникам Merck, содержал имена врачей с надписями «нейтрализовать», «нейтрализовать» или «дискредитировать». рядом с ними. (Мерк не ответил на запрос Nature о комментариях.) Агрессивная тактика - «очень большая проблема», говорит Беннетт, который говорит, что в прошлом ему угрожали фармацевтические компании.

Для Ошероффа существуют более насущные проблемы с фторхинолонами, например, как бороться с появлением устойчивых к антибиотикам инфекций и разрабатывать новые антибиотики. Но он и другие ученые согласны с тем, что врачи не должны назначать фторхинолоны при относительно незначительных инфекциях, когда они могут использовать другие лекарства. Однако предупреждения FDA на этикетках лекарств не дают результатов. Согласно данным CDC, рецепты на лекарства не падали между 2011 и 2015 годами (см. «Переписанные антибиотики»). Это говорит о том, говорит Беннетт, что официальных предупреждений было недостаточно, чтобы заставить врачей изменить свои привычки. По его словам, за последние 4 или 5 лет метки только для фторхинолонов менялись примерно в 20 раз. «Для врачей почти невозможно не отставать». Тем не менее, рецепты на фторхинолоновые антибиотики в США в 2016 году снизились примерно на 10%, а итоги за первое полугодие 2017 года указывают на то, что в прошлом году рецепты снова снизились, согласно неопубликованным данным, предоставленным Nature от IQVIA, фирмы, занимающейся вопросами здоровья, в Дареме, штат Северная Каролина.

Тем временем ван Ставерен в Амстердаме жалуется, что, несмотря на свое медицинское образование, она все еще не может найти врача, который ей верит. Она ждет, когда ЕМА вынесет свои рекомендации, и надеется, что она последует за FDA, признав FQAD и предупредив об этом. (EMA отказалась комментировать, пока идет проверка.) «Я хочу, чтобы врачи были проинформированы о рисках, независимо от того, насколько они редки или нет», - говорит ван Ставерен. «Я хочу, чтобы предупреждения были повсюду, и я хочу, чтобы предупреждения принимались всерьез».