Цитомегаловирусная инфекция при беременности: обзор литературы

1. Аннотация Целью данного обзора является обобщение принципов цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции при...
2. Заболеваемость, передача от матери ребенку
3. Ценность скрининга
4. Диагностика ЦМВ материнской инфекции
5. Диагностика внутриутробной инфекции
6. Таблица 1
7. Диагностика инфекции у новорожденных
8. Рассмотрение о терапии во время беременности, послеродовой терапии и профилактики

Аннотация

Целью данного обзора является обобщение принципов цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции при беременности.

В частности, целью данного обзора является оценка:

• Заболеваемость и передача от матери ребенку

• Значение скрининга беременных

• Диагностика ЦМВ материнской инфекции

• Диагностика внутриутробной инфекции (оцените ценность ультразвукового исследования и амниоцентеза и оцените, насколько амниотическая вирусная нагрузка у матерей с первичной цитомегаловирусной инфекцией коррелирует с исходами плода или новорожденного)

• Диагностика инфекции у новорожденных

• Терапия при беременности, послеродовая терапия и профилактика

Ключевые слова: пренатальная диагностика, врожденная инфекция, цитомегаловирус, вирусная нагрузка, амниотическая жидкость.

Вступление

Цитомегаловирус является наиболее распространенной причиной внутриутробной инфекции и распространенной причиной нейросенсорной тугоухости и умственной отсталости.

Первичная инфекция определяется как ЦМВ-инфекция у ранее серонегативного человека.

Вторичная инфекция определяется как прерывистая экскреция вируса при наличии иммунитета хозяина и может быть вызвана либо реактивацией эндогенного вируса ( 1 ) или воздействие нового штамма вируса из экзогенного источника.

Недавно две вакцины против ЦМВ были оценены, программы скрининга и вмешательства были изучены, и стало известно больше о механизме распространения трансплацентарного вируса и естественной истории врожденной инфекции.

Хотя диагностика врожденной ЦМВ-инфекции все еще сложна, в последние годы были достигнуты важные цели, среди которых: тесты для определения показателя авидности IgG против ЦМВ, позволяющие диагностировать первичную ЦМВ-инфекцию, а также инновационные и традиционные вирусологические тесты обнаружить вирус в амниотической жидкости.

Здесь мы рассмотрим последние разработки в нашем понимании диагностики, лечения и профилактики врожденной инфекции ЦМВ.

Заболеваемость, передача от матери ребенку

Врожденная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция в развитых странах встречается с частотой от 0,3% до 2,4% всех живорождений ( 1 , 2 ).

Передача от матери ребенку в основном является результатом первичной материнской ЦМВ-инфекции, риск передачи которой варьирует от 24% до 75% (среднее значение 40%) ( 1 - 4 ).

Случаи передачи ЦМВ вследствие неосновной инфекции были зарегистрированы в 1-2,2% случаев ( 3 , 4 ). Тем не менее, все больше свидетельств показывает, что исход неосновной материнской инфекции может быть симптоматическим и тяжелым ( 5 , 6 ). Недавно была высказана мысль о том, что рецидивы и неблагоприятный исход могут быть связаны с повторным заражением новым штаммом вируса ( 7 ).

У десяти-пятнадцати процентов врожденно инфицированных младенцев будут симптомы при рождении, включая ограничение внутриутробного развития, микроцефалию, гепатоспленомегалию, петехию, желтуху, хориоретинит, тромбоцитопению и анемию, и от 20% до 30% из них умрут, в основном от диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, дисфункция печени или бактериальная суперинфекция ( 8 , 9 ).

У большинства врожденно инфицированных младенцев (85-90%) нет никаких признаков или симптомов при рождении, но у 5-15% из них развиваются осложнения, такие как нейросенсорная тугоухость, задержка психомоторного развития и нарушения зрения ( 7 , 10 ).

Ценность скрининга

Значение скрининга на внутриутробную ЦМВ-инфекцию все еще остается спорным ( 11 - 13 ).

Скрининг может помочь в профилактике врожденных инфекций, и серонегативным беременным женщинам может быть предоставлена ​​основная информация о том, как избежать источников инфекции, и возможность пренатальной диагностики может быть предложена тем, кто приобретает инфекцию ( 12 , 13 ).

Naessens et al. оценивали программу скрининга на ЦМВ, в которой серологическое тестирование проводилось при первом дородовом визите; они показали, что такой скрининг позволяет выявить 82% всех врожденных инфекций ЦМВ ( 14 ).

Тем не менее, рутинный скрининг беременных женщин на ЦМВ с помощью серологического тестирования в настоящее время не рекомендуется.

Серологическое тестирование на ЦМВ может быть рассмотрено для женщин, у которых развивается гриппоподобное заболевание во время беременности или после обнаружения сонографических данных, свидетельствующих о ЦМВ-инфекции.

Серонегативным работникам здравоохранения и по уходу за детьми может быть предложен серологический мониторинг во время беременности. Мониторинг может также рассматриваться для серонегативных беременных женщин, у которых есть маленький ребенок в дневном уходе.

Диагностика ЦМВ материнской инфекции

ЦМВ является крупнейшим из семейства герпесвирусов человека: его передача происходит при тесном контакте, загрязнении мочи, слюны, крови, спермы и выделений шейки матки ( 15 ). Вертикальная инфекция может возникать в дородовом периоде через плаценту, во время родов - через секреты шейки матки и крови, а после родов - при грудном вскармливании.

Большинство ЦМВ-инфекций, встречающихся у беременных, протекают бессимптомно даже во время острой стадии. По имеющимся данным, менее 5% беременных женщин с первичной инфекцией имеют симптомы, а еще меньший процент страдает синдромом мононуклеоза ( 16 ).

Наиболее частые симптомы включают недомогание, постоянную лихорадку, миалгию, шейную лимфаденопатию и реже пневмонию и гепатит ( 17 ).

Лабораторные тесты иногда могут выявить атипичный лимфоцитоз и слегка повышенные уровни трансаминаз.

Лабораторные тесты (вирусология и серология) являются лучшим средством установления диагноза. Диагноз первичной инфекции ЦМВ прост, если обнаружена сероконверсия в ЦМВ. Тем не менее, поскольку документирование сероконверсии ЦМВ встречается редко, поскольку женщины обычно не проходят скрининг на антитела ЦМВ до беременности, обнаружение ЦМВ IgM использовалось в качестве маркера активной или недавней инфекции ЦМВ. Различные комплекты могут быть использованы; согласие варьируется от 56% до 75% с чувствительностью от 30% до 88% ( 18 ).

Когда анти-CMV IgM антитела обнаруживаются у беременной женщины, диагноз остается открытым, потому что они не всегда могут быть соотнесены с первичной инфекцией. Infact беременные женщины могут производить IgM во время реактивации или реинфекции ( 18 ). Кроме того, анти-CMV IgM антитела были обнаружены у некоторых беременных женщин через шесть-девять месяцев после окончания острой фазы первичной инфекции ( 19 ) и ложноположительные результаты являются общими ( 18 , 20 ) и может возникнуть у субъектов с другими вирусными инфекциями (вирус B19, вирус Эпштейна-Барра и т. д.).

Тест на авидность против CMV IgG в настоящее время является наиболее надежной процедурой для выявления первичной инфекции у беременных женщин ( 18 , 21 - 23 ). Тест на авидность IgG высокоспецифичен (100%) и чувствителен (94,3%).

Степень авидности антител постепенно и медленно увеличивается, отражая созревание иммунного ответа.

Низкие показатели авидности указывают на низкую авидность антител IgG в сыворотке, вызванных острой или недавней первичной инфекцией ЦМВ ( 18 ). Низкие показатели авидности встречаются через 18-20 недель после появления симптомов у иммунокомпетентных субъектов.

Определение авидности анти-ЦМВ IgG, выполненное до 16-18-й недели беременности, идентифицирует всех женщин, у которых будет инфицированный плод / новорожденный (чувствительность 100%). После 20-й недели беременности чувствительность резко снижается (62,5%) ( 24 ).

Высокий индекс авидности в течение первых 12-16 недель беременности можно считать хорошим показателем перенесенной инфекции.

Наличие истинного IgM в сочетании с низким / средним индексом авидности имеет такое же диагностическое значение, как и сероконверсия ( 20 , 23 , 25 ).

Вирусологические тесты играют второстепенную роль в диагностике первичной инфекции ЦМВ у беременных.

Выделение вируса в моче и / или шейном секрете является плохим показателем риска внутриутробной передачи и тяжести повреждения плода / новорожденного.

ЦМВ можно обнаружить в крови путем выделения вируса и / или поиска вирусных компонентов с помощью тестов на антигенемию и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Тем не менее, результаты этих диагностических тестов также не могут коррелировать с клиническим течением инфекции и / или риском внутриутробной передачи и тяжестью повреждения плода / новорожденного ( 20 , 26 ). Как антигенемия, так и

ПЦР-тесты имели низкую чувствительность (14,3% и 47,6% соответственно) для выявления вертикальной передачи ЦМВ в группе беременных женщин, которые приобрели первичную ЦМВ-инфекцию между 4 и 30 неделями беременности. Специфичность и частота положительных и отрицательных прогнозов также были низкими ( 20 ).

Эти данные показывают, что ЦМВ может быть или не быть обнаружен в материнской крови у беременных женщин, перенесших первичную инфекцию во время диагностики. Положительное обнаружение вируса не связано с повышенным риском заражения и / или повреждения плода / новорожденного ( 20 ).

В заключение, диагностика первичной инфекции материнского цитомегаловируса (ЦМВ) во время беременности должна основываться на появлении de novo вирус-специфического IgG в сыворотке крови беременной женщины, которая ранее была серонегативной, или на обнаружении специфических антител IgM, связанных с низким IgG алчность.

Диагноз вторичной инфекции должен основываться на значительном увеличении титра антител IgG с или без присутствия IgM и высокой авидности IgG.

Диагностика внутриутробной инфекции

Первым этапом пренатальной диагностики врожденной ЦМВ-инфекции является определение первичной и вторичной инфекции у матери с помощью серологического исследования. У женщин с доказанной ЦМВ-инфекцией вторым шагом является выявление внутриутробной инфекции ( 10 ) неинвазивными (ультразвуковое исследование) и инвазивными (амниоцентез) пренатальными тестами.

Преимущество ультразвука заключается в том, что он не является инвазивным и обнаруживает любые структурные и / или аномалии роста, вызванные ЦМВ-инфекцией, но его чувствительность низкая, и он правильно идентифицирует не более 5% инфицированных детей ( 11 ).

Ультрасонографические исследования выявляют только сильно пораженные плоды с явными ультразвуковыми аномалиями, и более тонкие признаки, вероятно, будут упущены. Хотя нормальный результат анатомического обследования плода может дать некоторую уверенность пациентам с риском инфицирования плода, он не может предсказать нормальный результат.

Наиболее часто сообщаемые сонографические результаты фетальной ЦМВ-инфекции включают ( 27 - 29 ):

• -

  ограничение роста плода

• -

  церебральная вентрикуломегалия

• -

  асцит

• -

  внутричерепные кальцификации

• -

  аномалия объема околоплодных вод (обычно олигогидрамниоз)

• -

  микроцефалия

• -

  гиперэхогенный кишечник

• -

  водянка плода

• -

  плевральный выпот

• -

  кальцификации печени

После постановки диагноза ЦМВ-инфекции плода следует проводить серийные ультразвуковые исследования каждые 2–4 недели для выявления сонографических нарушений, которые могут помочь в определении прогноза развития плода, хотя важно знать, что отсутствие результатов ультразвукового исследования не гарантировать нормальный результат.

МРТ плода может улучшить прогностическую оценку, особенно когда ультразвуковое исследование обнаруживает аномалии головного мозга.

Тем не менее, роль МРТ плода в предоставлении полезной информации у плодов с ЦМВ еще предстоит определить ( 30 , 31 ).

Из-за своей высокой чувствительности и специфичности, выделение ЦМВ из околоплодных вод было признано золотым стандартом для пренатальной диагностики инфекции ЦМВ плода ( 26 , 32 - 37 ).

Учитывая высокий риск передачи инфекции от матери к плоду и повреждения плода, пренатальная диагностика рекомендуется женщинам с первичной и неопределенной ЦМВ-инфекцией, зараженной в первой половине беременности, и в случае патологий плода, предполагающих наличие инфекции ( 10 , 38 ).

В случаях доказанной вторичной инфекции может рассматриваться амниоцентез, но соотношение риск-польза отличается из-за низкой скорости передачи ( 17 , 39 ).

Предродовой диагноз внутриутробной ЦМВ-инфекции должен основываться на амниоцентезе, который должен быть сделан по крайней мере через 7 недель после предполагаемого времени материнской инфекции и после 21 недели беременности. Этот интервал важен, потому что он занимает от 5 до 7 недель после инфицирования плода и последующей репликации вируса в почке для обнаружения секретируемого количества вируса в амниотической жидкости.

Неоднократно сообщалось, что процедуры пренатальной диагностики, выполняемые слишком близко к началу материнской инфекции, несут существенный риск ложноотрицательных результатов ( 34 , 40 -41).

Диагноз ЦМВ-инфекции плода должен основываться на результатах культивирования и ПЦР-тестирования образцов амниотической жидкости. Выделение ЦМВ может быть осуществлено с помощью обычной культуры на фибробластах или с помощью метода оболочки-флакона, который использует моноклональные антитела к главному раннему раннему белку р72 и позволяет обнаруживать вирус через 16-24 часа после сбора амниотической жидкости ( 42 - 44 ).

Диагностика внутриутробной инфекции путем тестирования на внутриутробный IgM не рекомендуется не только из-за риска, связанного с кордоцентезом, но также и потому, что у многих плодов, инфицированных CMV, не вырабатывается специфический IgM до поздней беременности, что приводит к низкой чувствительности ( 34 , 45 ).

Риск передачи ЦМВ во время дородовых диагностических процедур, выполняемых в присутствии материнской ДНКемии, по-видимому, не является значительным, хотя его нельзя исключать.

Амниотическая жидкость подвергается прямому поиску вируса ЦМВ в культуре и вирусного генома с помощью ПЦР.

Выделение вируса из околоплодных вод свидетельствует о врожденной инфекции, но процедура не чувствительна (70-80%). Ложноотрицательные результаты частично обусловлены транспортировкой и поддержанием амниотической жидкости в оптимальных условиях, поскольку вирусные частицы должны быть инфекционными, чтобы их можно было обнаружить в культуре.

Качественный поиск ДНК ЦМВ в околоплодных водах обладает хорошей чувствительностью (90-98%) и специфичностью (92-98%) (26,34,36,38,46).

Если оба метода отрицательны, внутриутробную инфекцию можно исключить с высокой степенью достоверности.

Если результаты положительные, исследование завершается количественной ДНК с помощью количественной ПЦР ( 10 , 38 , 47 ).

Количественное определение ДНК ЦМВ в амниотической жидкости может помочь в прогнозировании исхода плода (Tab).

Таблица 1

- Блок-схема для пренатальной диагностики врожденной ЦМВ-инфекции. КПЦР, Количественная ПЦР (модифицировано из Guerra B, Lazzarotto T, Quarta S, Lanari M, Bovicelli L, Nicolosi A и др. Пренатальная диагностика симптоматической врожденной цитомегаловирусной инфекции. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 476-82).

Существует низкий риск развития симптоматической инфекции при наличии вирусной нагрузки <103 копий / мл ( 10 , 37 , 38 , 47 ). Низкая вирусная нагрузка может быть хорошим индикатором для исключения повреждения плода при рождении и / или развития осложнений, таких как потеря слуха и / или задержка психомоторного развития.

Количественный ПЦР ≥ 103 копий / мл амниотической жидкости является определенным признаком врожденной инфекции и предсказывает инфекцию матери и ребенка с вероятностью 100%. Это важный вывод, потому что положительный пренатальный диагноз может сильно повлиять на решение матери о том, прервать ли беременность.

Обнаружение ≥ 105 ГЕ / мл амниотической жидкости различает плод, у которого будут симптомы, тогда как значение <105 ГЕ / мл может исключить симптоматическую инфекцию с приемлемым пределом погрешности.

Отрицательные результаты инвазивной пренатальной диагностики могут исключить ЦМВ-инфекцию почти в 100% случаев. Это препятствует родителям добиваться прерывания беременности по причине первичной инфекции с высоким риском передачи инфекции от матери к плоду. Обнадеживающие результаты также получены, когда в амниотической жидкости обнаружены минимальные количества или следы вируса, поскольку новорожденные инфицированы, но бессимптомны при рождении и последующих контрольных осмотрах.

В заключение следует отметить, что количественное определение ДНК ЦМВ в амниотической жидкости может помочь в прогнозировании исхода плода, а хорошие результаты диагностических и подтверждающих тестов, а также правильная интерпретация и передача результатов теста беременным женщинам могут значительно снизить частоту ненужных абортов ( 48 ).

Диагностика инфекции у новорожденных

Золотым стандартом диагностики врожденной ЦМВ-инфекции у новорожденных остается вирусная изоляция в моче и / или слюне в течение первых 2-3 недель жизни. Обнаружение специфического IgM в сыворотке крови новорожденных также выявляет врожденную инфекцию, но антитела IgM присутствуют только у 70% инфицированных детей ( 49 ).

Через 2-3 недели жизни вирусологические и серологические тесты больше не будут отличать пре-перинатальную ЦМВ-инфекцию, а диагноз врожденной инфекции можно заподозрить только по клиническим признакам. Определение ДНК в крови с помощью ПЦР при рождении, по-видимому, столь же чувствительно и специфично, как и выделение из мочи для диагностики врожденной инфекции ЦМВ ( 37 , 50 , 51 ).

Если моча является положительной для выделения вируса, у клинических, лабораторных и инструментальных данных у зараженных детей в течение последующих недель отслеживаются различные клинические данные, а новорожденные классифицируются как симптоматические или бессимптомные ( 52 ). Если вирусная изоляция отрицательна, ребенок считается незараженным, и дальнейшие анализы не гарантированы.

Возможный симптом у зараженных новорожденных:

• -

  аномалии центральной нервной системы (внутричерепные кальцификации, вентрикуломегалия, микроцефалия);

• -

  недоношенность (<38 недель беременности),

• -

  маленький размер для гестационного возраста,

• -

  петехии,

• -

  желтуха,

• -

  гепатоспленомегалия,

• -

  пурпура,

Возможные лабораторные результаты:

• -

  высокие уровни аланинаминотрансферазы (> 80 ед / л),

• -

  тромбоцитопения (<100 000 клеток / мм3),

• -

  сопряженная гипербилирубинемия (> 2 мг / дл).

Все инфицированные дети проходят последующее наблюдение через 1,3, 6 и 12 месяцев жизни, а затем ежегодно до школьного возраста. Мониторинг включает физическую, неврологическую и антропометрическую оценку; оценка развития нервной системы; слуховые ответы ствола мозга; глазное дно; забор крови для лабораторных исследований (общий анализ крови, уровень тромбоцитов, уровень трансаминаз, уровень билирубина - прямой и непрямой); и отбор мочи для выделения вируса.

Интересные результаты недавно появились в исследованиях вирусного генома с использованием ПЦР для крови, адсорбированной на картах Гатри, собранной при рождении для скрининга новорожденных на предмет метаболических и наследственных заболеваний. Этот тест представляется чувствительным и специфическим тестом для поздней диагностики врожденной ЦМВ-инфекции в случаях сильного клинического подозрения и для скрининга врожденной ЦМВ у новорожденных ( 53 ).

Рассмотрение о терапии во время беременности, послеродовой терапии и профилактики

Несмотря на достижения в диагностике фетальной ЦМВ-инфекции, эффективной терапии не существует.

Существуют некоторые многообещающие данные об использовании ЦМВ-иммуноглобулина (HIG) у женщин с доказанной ЦМВ-инфекцией ( 54 ).

Иммуноглобулин, вероятно, действует, уменьшая воспаление плаценты, нейтрализуя вирус с помощью антител с высокой авидностью, и, возможно, уменьшая опосредованные цитокином клеточные иммунные ответы ( 55 ).

В этом многоцентровом проспективном когортном исследовании ( 54 157 беременных женщин с подтвержденной первичной ЦМВ-инфекцией оценивали использование ЦМВ-специфического гипериммунного глобулина для лечения и профилактики фетальной ЦМВ-инфекции.

Терапевтическую группу составили женщины, у которых амниотическая жидкость содержала ДНК ЦМВ или ЦМВ и которым был предложен внутривенный гипериммунный глобулин ЦМВ в дозе 200 ед. На килограмм веса матери. Профилактической группе, состоящей из женщин с первичной первичной инфекцией до 21 недели беременности или отклонившихся от амниоцентеза, был предложен ежемесячный гипериммунный глобулин (100 ед. На килограмм внутривенно).

Сорок пять женщин имели первичную инфекцию более чем за 6 недель до включения в исследование, перенесли амниоцентез и обнаружили ЦМВ в амниотической жидкости. Тридцать из этих женщин выбрали для внутривенного лечения ЦМВ-гипериммунный глобулин. Четырнадцать женщин отказались от лечения гипериммунным глобулином, и у 7 из них были дети с симптомами при родах. Напротив, только у 1 из 31 пролеченной женщины был младенец с клиническим заболеванием ЦМВ при рождении, хотя у 15 из них были плоды с УЗИ, свидетельствующими о болезни ЦМВ. В профилактической группе 37 получали гипериммунный глобулин, 6 (16%) из которых имели детей с врожденной ЦМВ-инфекцией по сравнению с 19 из 47 женщин (40%), которые не получали гипериммунный глобулин. Побочных эффектов гипериммунного глобулина не наблюдалось.

Следует рассмотреть возможность использования HIG не по назначению во время беременности, особенно если есть сонографические признаки повреждения плода, в качестве возможной альтернативы прерыванию беременности ( 56 ).

HIG следует рассматривать, когда имеется серологически подтвержденная первичная инфекция ЦМВ после зачатия, а уровень материнской активности IgG к ЦМВ низок или амниотическая жидкость содержит ДНК ЦМВ или ЦМВ. Если амниоцентез не проводится, а авидность материнского IgG низкая, следует рассмотреть возможность ежемесячной инфузии HIG до родов ( 55 ). Если материнская концентрация IgG к ЦМВ> 50%, лечение HIG не требуется ( 54 ).

Беременность с подтвержденной внутриутробной ЦМВ-инфекцией можно лечить пероральным приемом валацикловира (8 г / день). Пероральное введение матери валацикловира приводит к терапевтическим концентрациям в материнском и эмбриональном отделах с уменьшением вирусной нагрузки в крови плода ( 57 ).

Недавние сообщения о случаях были сосредоточены на безопасном введении перорального ганцикловира матерям ЦМВ-инфицированного плода ( 58 - 60 ), но фактическая эффективность ганцикловира еще предстоит определить в контролируемых исследованиях.

В заключение, HIG, Valaciclovir и Ganciclovir могли бы быть подходящим лечением, но рандомизированные контролируемые испытания для дальнейшего изучения этих вариантов указаны.

Что касается постнатальной терапии, существуют некоторые данные, свидетельствующие об ограниченной полезной роли ганцикловира в лечении новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией.

Несколько исследований продемонстрировали некоторое улучшение слуха и меньшее ухудшение слуха у детей, получавших ганцикловир ( 61 , 62 ). Потенциальное неблагоприятное воздействие ганцикловира на новорожденных включает транзиторную нейтропению, которая может потребовать коррекции дозы или прерывания терапии ( 63 - 64 ).

До тех пор, пока не появится эффективная вакцина, рекомендации для серонегативных беременных женщин в отношении CMV-инфекции включают соблюдение правил личной гигиены, таких как недопущение интимного контакта с секретами слюны и мочой маленьких детей и тщательное мытье рук после смены подгузников и вытирания секретов ( 61 ).

Несмотря на наше предположение, что изменение защитного поведения предотвращает передачу ЦМВ от матери к ребенку во время беременности, Adler et al. не показал никакой пользы для такого вмешательства ( 68 ).

Тем не менее, их данные также продемонстрировали, что вмешательство более эффективно во время беременности, чем до беременности, потому что беременные женщины более мотивированы придерживаться рекомендаций, чем небеременные женщины ( 62 ).