Продолжаем обсуждение дефиниций базовых терминов фармацевтической энциклопедии *

Референтный препарат (лат. Referens - оповестительный, удостоверяющий, рекомендательный) в фармации - препарат, который используется в качестве стандарта, удостоверяющий качество, эффективность и безопасность нового воспроизводимого ЛП, который выводится на фармрынок. Обычно как Р.П. используют оригинальный, или инновационный препарат, качество, эффективность и безопасность которого всесторонне изучены, а также обоснованный связь основных его свойств с особенностями фармацевтической разработки (см. Фармацевтическая разработка). При отсутствии оригинального, или инновационного, ЛП на фармрынке страны ВОЗ рекомендует как Р.П. использовать воспроизведен ЛП (генерик), что является лидером рынка, был зарегистрирован по полному регистрационным досье и может рассматриваться как препарат сравнения. Препарат-копия и препарат-стандарт должны иметь идентичный АФИ, его дозу (силу действия), идентичную лекарственную форму и изготавливаться в соответствии с требованиями GMP. В США во избежание недоразумений рекомендуется обращаться в регуляторные органы за подтверждением правильности выбора Р.П. С этой целью заранее регуляторным органом составляется и утверждается перечень Р.П. и рекомендации изучения биоэквивалентности воспроизводимого ЛП путем сравнения со стандартом, что позволяет значительно снизить стоимость и ускорить его выведение на фармрынок. В каждом конкретном случае обосновывается выбор Р.П. в соответствии с фармацевтической разработки воспроизводимого ЛП. Важнейшей проблемой при этом является обоснование биоэквивалентности воспроизводимого ЛП по сравнению с Р.П. с помощью необходимых и доступных методик. В случае подтверждения терапевтической эквивалентности препарата-копии в соответствии с Р.П. его относят к группе «А», а если она не доказана, обозначают буквой «Б». Со временем, когда меняется информация о биоэквивалентности воспроизводимого ЛП, коды также могут меняться. Такое кодирование значительно повышает информативность воспроизведенных ЛП, присутствующих на фармрынке, и позволяет профессионально их назначать (рекомендовать) и использовать.

Выбор Р.П. при подаче сокращенной заявки на получение разрешения на маркетинг препарата-копии в разных странах может быть различным, например, в странах ЕС перечней Р.П. не существует. Р.п. определяется заявителем вместе с регуляторным органом (Директива 2001/83 / ЕС). ВОЗ как регуляторный орган, тесно сотрудничает с предприятиями фармацевтической отрасли разных стран в составлении перечня Р.П., призывает производителей, стремящихся вывести на рынок воспроизведен ЛП, учитывать высокие требования, предъявляемые к качеству лекарств отечественным регуляторным органом.

Лит .: Бухтиарова Т.А. Нам важно знать, что волнует заявителей // Еженедельник АПТЕКА. - 2006. - № 47; Критерии выбора референтных препаратов // Там же, 2006. - № 47.

Классификационная система лекарственных препаратов (лат. Classis - разряд, класс + facio - делаю, раскладываю и гр. Systema - целое, составленное из частей) - система соподчиненных понятий в определенной сфере, которая используется как средство для установления связей или ориентации в различных понятиях соответствующих объектов. В фармации лс выполняют функцию «общего языка» унифицированного описания номенклатуры лекарств, присутствующих на фармрынке, с целью сравнения объема их потребления на национальном или международном уровнях. Иными словами, лс обеспечивают сравнения стандартизированной и валидированного информации об использовании ЛП с целью аудита (см. Аудит) структуры их потребления, выявления недостатков при использовании, инициирования образовательных и других специальных мероприятий (например классификации побочных реакций ЛП, изучение структуры потребления антибиотиков в различных регионах или отдельных странах с целью усиления борьбы с антибиотикорезистентностью т.д.), а также мониторинга (см. Мониторинг) конечных результатов этих мероприятий.

Во второй половине ХХ в. ВОЗ было предложено несколько унифицированных систематик лекарств, лишенных недостатков классификаций, которые применялись ранее (см. Лекарственный препарат). Они объединили несколько классификационных принципов: механизм действия лекарств, показания к применению и химическую структуру присутствующего АФИ. На сегодня широко используется Анатомо-терапевтически-химическая - АТХ (Anatomical Therapeutic Chemical - АТС) лс с целью получения статистических данных о потреблении лекарств на региональном или международном уровне, изучение рынка ЛП, необходимости их производства, классификации побочных реакций ЛП и в других случаях. С помощью лс АТХ можно кодировать ЛП, определять их возможное использование в терапии, силу действия и состав. Согласно лс АТХ все ЛП делятся на основные группы пяти уровней в зависимости от их действия на определенный анатомический орган или систему, а также от их химических, фармакологических, терапевтических и химических свойств. На первом уровне насчитывается 14 основных анатомических групп, обозначенных одной латинской буквой: А - ЛП, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм; В - ЛП, влияющие на систему крови и гемопоэз; С - ЛП, влияющие на сердечно-сосудистую систему и т.д. Каждая группа, в свою очередь, делится на терапевтические / фармакологические подгруппы (второй и третий уровни). Четвертый уровень представлен терапевтическими / фармакологическими / химическими подгруппами; пятый - химическим веществом (АФИ). Второй - четвертый уровень ЛП нередко используют для определения фармакологических подгрупп (когда это более адекватным, чем определение терапевтических и химических подгрупп).

Структуру кодирования ЛП по лс АТХ можно проследить на примере полной классификации глибенкламида:

А ЛП, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм (первый уровень, главная анатомическая группа, обозначается одной буквой).

А10 Антидиабетические ЛП (второй уровень, главная терапевтическая группа, обозначается двумя цифрами).

А10В пероральные гипогликемические препараты (третий уровень, терапевтическая / фармакологическая подгруппа, обозначается одной латинской буквой).

А10В В Сульфаниламиды, производные мочевины (четвертый уровень, терапевтическая / фармакологическая / химическая подгруппа, обозначается одной латинской буквой).

А10В В01 Глибенкламид (пятый уровень - химическое вещество, обозначается двумя цифрами).

Согласно лс АТХ всем Некомбинированные ЛП, содержащие глибенкламид, предоставляется код А10В В01. В случае, если ЛП содержит фурасемид, то он будет иметь такой по АТХ код - С03С А01, который означает, что:

С - ЛП влияет на сердечно-сосудистую систему.

С03 - Относится к основной терапевтической группы мочегонных ЛП.

С03С - терапевтическая (фармакологическая) подгруппа высокоактивных диуретиков.

С03С А - С химико-терапевтической подгруппы простых сульфаниламидов.

С03С А01 - содержит химическое вещество (АФИ) фуросемид.

Таким образом, ЛП классифицируют по основным показанием к применению с сохранением базового принципа - каждому ЛП (определенного состава, силы действия и ЛФ) предоставляется только один АТХ-код. Более одного АТХ-кода может быть предоставлено ЛП, которые производятся в двух или более дозировках (сила действия) или ЛФ с четким разграничением показаний к применению. Например: 1. Половые гормоны в определенных ЛФ или с определенной силой действия используются исключительно в терапии злокачественных опухолей и поэтому классифицируются по коду L02 - препараты, используемые для гормональной терапии. Препаратом в других ЛФ или другой силой действия оказывают классификационный код G03 - гормоны половых желез и ЛП, применяемые при патологии половой сферы. 2. ЛП бромокриптином могут производиться с разным дозированием. Так, таблетки с низкой дозой АФИ используют как ингибитор синтеза пролактина, им предоставляется код G02, то есть ЛП, применяется в гинекологии, а таблетки бромокриптина с высшим дозой используются в терапии паркинсонизма и имеют АТХ-код N04 - противопаркинсонические ЛП. Итак, ЛП с различным составом и ЛФК, которые имеют разные показания к применению, также могут иметь различные АТХ-коды, можно продемонстрировать на примере лекарств с преднизолоном:

А07Е А01 Противовоспалительные ЛП, применяемые при болезнях кишечника (клизмы и ректальные пенообразующие средства).

С05А А04 Антигеморроидальные ЛП для местного применения (ректальные суппозитории).

D07А А03 ГКС, применяемые в дерматологии (мази, кремы, гели).

Н02А В06 ГКС для системного применения (растворы для инъекций, таблетки).

R01A D02 ЛП противоотечной действия и другие для местного применения при болезнях полости носа (назальные спреи, капли).

S01В А04 ЛП, применяемые в офтальмологии (глазные капли).

S02В А03 ЛП, применяют в отологии (ушные капли).

Система АТХ не является исключительно терапевтической лс На всех ее уровнях АТХ-коды могут предоставляться в соответствии с фармакологических свойств ЛП, где преобладает механизм их действия, не всегда желательно, например, в случае антидепрессантов. Некоторые АТХ-группы ЛП делят на химические и фармакологические группы (например АТХ-группа J05А - противовирусные препараты прямого действия; если новая лекарственное вещество отвечает обоим группам, предпочтение отдают фармакологической). АФИ, которые занимают в лс одинаковый четвертый уровень, не следует рассматривать как эквивалентные по фармакотерапевтических действием, поскольку особенности механизмов их действия, терапевтических эффектов, взаимодействия с другими ЛП и побочные реакции могут отличаться. Информация о ЛП по лс АТХ может быть предоставлена ​​на разных уровнях, например, от общих статистических данных использования всех ЛП, влияющие на сердечно-сосудистую систему (первый уровень), к показателям по разным подгруппам (второй, третий и четвертый уровень) и использования отдельных действующих веществ. Более подробную информацию можно получить на низших (четвертом и пятом) уровнях. Более высокие уровни используют тогда, когда необходимо сравнить объемы потребления отдельных групп ЛП или иметь представление о тенденциях потребления ЛП в различных терапевтических (медицинских) направлениях (рис. 1).

Рис. 1. Общие объемы продаж ЛП, применяли для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (Норвегия, 1999-2001 гг.)

Л.с. АТХ позволяет выработать национальную политику по регулированию лекарств на рынке и активно влиять на качество предоставления фармакотерапии (правильное назначение ЛП, дозировка, предсказания возможных взаимодействий и побочных реакций, учета возрастных, генетических и других особенностей состояния пациента), мониторинг общего объема расходов ЛП, контроль результативности фармакотерапии и тому подобное.

Однако сравнение объема использованных ЛП и их стоимости в различных странах невозможно без определения количественных объемов потребления ЛП или объемов определенных АФИ. С этой целью в 70-е годы ХХ в. была экспериментально разработана новая условная единица измерения потребления лекарств или «согласованная суточная доза», которая впоследствии была переименована в «defined daily dose (DDD) - определенная суточная доза». Эту единицу определяют как среднюю поддерживающую дозу ЛП, применяется при его основным показанием у взрослых. Применение этой условной единицы измерения значительно расширило возможности лс АТХ. В 1996 унифицированная лс АТС / DDD была рекомендована ВОЗ как международный стандарт при проведении анализа количества потребления ЛП в разных странах. С 2000 г.. Рекомендована в маркетинговых исследованиях ЛП на фармрынке Украины (письмо МЗ Украины № 1801.05 / 907 от 30.05.2000 г.).

Для систематики и идентификации ЛП, присутствующих на фармрынке преимущественно в виде торговых марок и генериков, подходящей является лс международных непатентованных названий (МНН) - International Nonproprietary Nomes (INN). Л.с. МНН была разработана норвежскими учеными и рекомендована ВОЗ в середине ХХ в. По этой классификации каждой активной субстанции предоставляется только одно название, что делает ее пригодной для идентификации присутствующих на рынке ЛП и контроля их оборота. Система МНН используется при маркировке ЛП, рекламе, систематизации ЛП в международной и национальных фармакопее, в научной и справочной литературе, в сети Интернет, при защите прав интеллектуальной собственности, в названиях генерических препаратов и во многих других случаях, включая национальную регистрацию (лицензирований) ЛП .

Существует также биофармацевтическая классификационная система, используемая для обоснования необходимости проведения испытаний биодоступности или биоэквивалентности ЛП или АФИ (см. Биофармацевтическая классификационная система).

Использование лс - дело трудоемкое и требует определенных навыков и подготовки. Трудности классификации ЛП по любой лс объясняются возможностью использования ЛП по двум и более одинаково важными показаниями и различиями основных показаний к применению в разных странах, использование различных терминологических единиц (неоднозначных терминов) и влиянием национальных традиций на эти показатели. Кроме того, не всегда можно получить прямые сравнительные данные даже с помощью унифицированных лс, которые также имеют несколько условную систематике ЛП. Однако активное внедрение унифицированных лс сегодня является мощным импульсом для проведения национальных исследований в области потребления ЛП, оптимизации их использования и создания дееспособных систем контроля качества.

Лит .: Еженедельник АПТЕКА. - 2004 - № 21; Еженедельник АПТЕКА. - 2005. - № 2; БСЭ - М., 1973 - Т. 12; 1976 - Т. 23; Guidelines for ATC classification and DDD Assignment Oslo, Norway, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2003; Running M et al. Different versions of the anatomical therapeutic chemical classification system and the defined daily dose - are drug utilization data comparable? // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2000. - № 56.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА - промежуточное состояние лекарственной системы в процессе изготовления ЛП, который обеспечивает его оптимальный (с точки зрения фармакокинетики) терапевтический эффект при минимальной побочном действии и удобство в применении и хранении. В повседневной медицинской практике используют самые разнообразные ЛФ с учетом состояния больного, его возраста и других факторов. Однако в течение длительного времени при разработке лекарств, их производстве и назначении главное внимание уделялось НЕ ЛФК, а АФИ и его дозе в ЛП. Ранее ЛФ рассматривали как более или менее удобное вместилище, что обеспечивает хранение и доставку субстанции к месту всасывания (см. Абсорбция лекарств) и является удобной для больного. После установления влияния фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность лекарств (см. Биологическая фармация) была пересмотрена и значимость ЛФК. Экспериментально-клинические исследования доказали, что вид ЛФ может существенно влиять на степень абсорбции АФИ и ее концентрацию в биологических жидкостях (см. Биологическая доступность лекарств). Например, концентрация спиронолактона в крови колеблется в диапазоне 0,06-3,75 мкг / л при использовании одинаковых доз в пероральных ЛФ (таблетках, капсулах, драже, гранулах), несмотря на их полное соответствие требованиям Фармакопеи. Биофармацевтических исследованиях подтвердили также влияние ЛФ на проявление нежелательных реакций на введенные лекарства. Например, длительная терапия с использованием суппозиториев с индометацином проходит без заметных осложнений при удовлетворительном лечебном эффекте, тогда как применение таблеток с индометацином приводит к различным побочных явлений, даже к язве и кровотечения в ЖКТ. Нежелательные проявления отмечают и при применении пероральных ЛФ с некоторыми сердечными гликозидами, в то время как использование инъекционных растворов и суппозиториев с этими же АФИ позволяет полностью или частично исключить нежелательное побочное действие.

Рассматривая ЛФ с биофармацевтических позиций, необходимо пересмотреть и критерии их классификации. Наиболее целесообразно при классификации учитывать влияние вида ЛФ на эффективность и безопасность лекарств как основных показателей качества последних. Сравнивая офтальмологические ЛФ в виде капель, мазей и лекарственных пленок (рис. 3), которые содержат один и тот же АФИ, можно утверждать, что основным недостатком глазных капель и мазей является их недостаточная терапевтическая эффективность по сравнению с глазными пленками, обусловлена ​​свойствами ЛФ (терапевтическая концентрация лекарственного вещества на слизистой оболнци глаза длится 20, 50 мин и 24-48 ч соответственно). Возможно также передозировки АФИ в каплях и мазях и значительное (до 80%) их удаления с поверхности слизистой оболочки слезной жидкостью. При использовании глазных лекарственных пленок их постепенная растворимость регулируется более оптимальным носителем (тройным составом сополимеров). Кроме того, капли следует применять до 12 раз, мази - 6, тогда как пленки - 1 раз в сутки. Указанные ЛФ имеют также различные характеристики по сроку лечения, количества процедур, срока хранения и др.

Рис. 3. Сравнительная эффективность лекарственного препарата при применении в различных лекарственных формах: глазных каплях, глазных мазях и глазных лекарственных пленках (МПТК - максимально допустимая терапевтическая концентрация; МТК - минимальная терапевтическая концентрация)

В основу существующих классификаций ЛФК, Которые Приведены в учебной литературе, положены различные принципы: пути введения, способы назначения, агрегатной состояние, свойства дисперсной среды (дисперсологична классификация) и др. По классификации с учетом путей введения лекарств ЛФ делится на: а) энтеральные, вводимых через ЖКТ, а именно: пероральные (таблетки, капсулы, драже, гранулы, порошки, микрокапсулы, растворы, суспензии, эмульсии, настои, отвары, настойки, сиропы, желе и др.) и сублингвальные (таблетки, капсулы, драже, порошки, таблетки для рассасывания (жевание), растворы и т.д.); б) парентеральные, вводимых не из ЖКТ, а именно: в виде инъекций (растворы, порошки и таблетки для получения растворов, суспензии и эмульсии для инъекций, липосомальные системы, таблетки и капсулы для имплантаций и др.) в) ректальные (суппозитории, капсулы, мази пено- и пленкообразующие аэрозоли, растворы, суспензии, эмульсии в виде микроклизм и орошения) г) для нанесения на слизистые оболочки: вагинальные (шарики, пессарии, мази, таблетки, растворы, эмульсии и т.п.) и глазные (капли, мази, пленки, растворы для орошения и др.) д) уретральные (палочки) е) для нанесения на кожу (мази, кремы, гели, пасты, порошки, пенные и пленкообразующие аэрозоли и т.д.). Классификация ЛФ в зависимости от пути их введения и терапевтического назначения, предложенная Я.И. Хаджаем, более современной, но и намного сложнее, а потому почти не используется. По этим же причинам не используется и дисперсологична классификация ЛФК. Классификация ЛФ по технологическим признакам с точки зорупоривняння их терапевтической эффективности менее привлекательна. Так, прессованные таблетки и суппозитории имеют подобную технологию, но биофармацевтической и медицинской точек зрения мы имеем дело с различными ЛФК, которые вводятся различными путями и имеют различные фармакокинетические условия продвижения лекарственной субстанции в организме, определяет разный уровень их эффективности. По этим же признакам нежелательно объединять в одну группу такие ЛФК, как мази, суппозитории и др., По технологическим и внешним признакам относятся к мягким ЛФК. Однако классификация ЛФ по агрегатному состоянию - привлекательная и удобная учитывая изучения технологии лекарств и традиционно используется в учебной литературе. По этой классификации ЛФ делят на твердые (таблетки, драже, гранулы, порошки, сборы, капсулы и др.) мягкие (мази, кремы, гели, суппозитории, пластыри и др.) жидкие (различные растворы, суспензии, эмульсии, настои, отвары, настойки, экстракты и др.) газообразные (аэрозоли, газы, пары и т.д.).

Все предложенные классификации ЛФ отражают отдельные стороны теории и практики применения лекарств и используются в различных (особенно учебных) источниках в зависимости от поставленных задач. Сегодня классификации ЛФ должны учитывать не только свойства, агрегатное состояние и технологию приготовления лекарств, но и их биологическую функцию (биодоступность), что имеет первостепенное значение, поскольку оптимальный выбор вида ЛФ и путь введения лекарств в организм определяет эффективность фармакотерапии.

Лит .: БМЭ. - М., 1980; Гандель В.Г., Ажгихина И.С., Печенников В.М. Избранные очерки современной теории и практики производства лекарств. - Пермь, 1975; Тенцова А.И., Ажгихина И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. - М., 1974; Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств / Под ред. И.М. Перечная. - Винница, 2007.

Некачественные лекарства. Лекарство является особой фармацевтической продукцией, которая должна быть качественной, иметь постоянные терапевтические и другие характеристики и не проявлять заметных побочных эффектов. К сожалению, на фармрынке, кроме качественных лекарств, могут находиться так называемые Н.Л., или проблемные (фальсифицированные, субстандартные и незарегистрированные). Эта группа лекарств может присутствовать как в легальных, так и нелегальных каналах сбыта фармацевтической продукции.

Фальсифицированные (контрафактные) лекарства - это ЛП, намеренно и противоправно неправильно промаркированы относительно их идентичности и названия производителя. Согласно определению ВОЗ выделяют следующие четыре типа фальсификатов: не содержат АФИ, указанных на этикетке; содержат иные, чем указаны на этикетке, компоненты; имеют соответствующее количество АФИ, но другого происхождения; содержат АФИ в количестве, не соответствует заявленным на этикетке, или содержат примеси. Кроме того, фальсифицированные лекарства могут присутствовать на рынке в поддельной упаковке. В любом случае - это сознательное производство и реализация Н.Л. с целью получения незаконной прибыли и касается как оригинальных (инновационных), так и воспроизведенных (генерических) ЛП. Лекарства, изготовленные легальным производителем, которые при отсутствии надлежащих условий производства, транспортировки и хранения потеряли свойства, определенные АНД, относятся также к группе некачественных или субстандартных. Незарегистрированные лекарства - это лекарства, которые не прошли процедуру регистрации, вследствие чего не занесены в Государственный реестр лекарственных средств.

К сожалению, обращение Н.Л. приобрел значительных объемов (более 20 млрд долл.) и составляет 7-10% общего оборота лекарств на фармрынке. Распространение Н.Л. имеет место во всех странах мира, но преобладает в тех, где не отработана регуляторная политика в сфере обращения лекарств, недостаточное их поставки, большое количество посредников, отсутствуют уполномоченные органы по контролю качества лекарств и т.д. (например, в странах Африки более 50% противомалярийных препаратов определяются как фальсифицированы). Н.Л. по эффективности и безопасности неравноценны аналогам, даже когда в их составе содержится необходимое количество АФИ. Их производство и реализация находятся вне сферы деятельности контролирующих органов и при необходимости невозможно выявить их недостатки при применении и изъять из обращения. Н.Л. наносят значительный ущерб здоровью людей, разрушают доверие общественности к системе здравоохранения, фармацевтической промышленности и национальных органов контроля качества лекарств. Кроме того, производство и оборот фальсифицированных лекарств как теневая деятельность наносит большой ущерб государству и легальным субъектам фармрынка.

Учитывая сложившуюся ситуацию на мировом фармрынке, в Украине разработана программа борьбы с распространением фальсифицированной, некачественной и нелегальной продукции, введен статус «уполномоченного лица». Это переносит акцент ответственности за качество ЛП на субъектов хозяйственной деятельности при оптовой и розничной реализации лекарств, способствует усилению законодательной базы и консолидации усилий законодательных, силовых, контролирующих и других структур, которые могут влиять на защиту фармрынка Украины от некачественной продукции. n

Лит .: Гончарук Т. «Фальсификаты» и «субстандарты» - две стороны одной монеты // Провизор - 2002. - № 7; Приказ КМУ от 30 октября 2002 № 436 // Провизор. - 2002. - № 4 (Нормативно-правовые акты); Сур С.В. Стратегия защиты фармацевтического рынка Украины от фальсифицированных лекарственных средств // Фармацевтическая Украины, 2004. - № 1; Еженедельник АПТЕКА. - 2005. - № 24.

¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
* Продолжение. Начало в «Еженедельника АПТЕКА» №3 (624) от 21 января 2008

Продолжение следует.
И.М. перцев,
ответственный секретарь-координатор редакционного совета Фармацевтической
энциклопедии, профессор