Скрытый виновник: случай повторной анафилаксии на кремофор

Молодой Нам Ким
Jun Young Kim
Джи Вон Ким
Джин Хе Ким
Хе Ин Ким
Sehyo Yune
Донг-Чулл Чой
Бюнг-Чже Ли
абстрактный
ВСТУПЛЕНИЕ
ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ
Стол
ОБСУЖДЕНИЕ
БЛАГОДАРНОСТЬ
Сноски
Ссылки

Аллергия Астма Иммунол Рез. 2016 март; 8 (2): 174–177.

Молодой Нам Ким

Медицинский факультет, медицинский центр Samsung, медицинский факультет университета Сунгкьюнкван, Сеул, Корея.

Jun Young Kim

Джи Вон Ким

Джин Хе Ким

Хе Ин Ким

Sehyo Yune

Донг-Чулл Чой

Бюнг-Чже Ли

Переписка с: Бьюнг-Чже Ли, MD, PhD, Отделение аллергии, Департамент медицины, Медицинский центр Samsung, Медицинский факультет Университета Сунгкьюнкван, 81 Irwon-ro, Каннам-гу, Сеул, 06351, Корея. Тел: + 82-2-3410-3427; Факс: + 82-2-3410-3849; ude.ukks@jbeel

Получено в 2015 году 14 мая; Принято 2015 7 июля.

Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/ ) который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа должным образом процитирована.

абстрактный

Лекарственная анафилаксия является большой ловушкой у пациентов, получающих противоопухолевую химиотерапию. Мы сообщаем о случае пациента с раком легкого, который испытал две почти фатальные анафилактические реакции, вызванные паклитакселом и поливитаминами, отдельно. Повторяющиеся тяжелые реакции на различные агенты привели к дальнейшему исследованию того, к какому материалу пациент был гиперчувствителен. Тест на укол кожи выявил повышенную чувствительность к кремофору, который является широко используемым эмульгатором. Этот случай подчеркивает важность правильного определения виновного препарата анафилаксии, чтобы избежать потенциально фатальной реакции.

Ключевые слова: анафилаксия, паклитаксел, поливитамины, кремофор, гиперчувствительность

ВСТУПЛЕНИЕ

Анафилаксия - потенциально смертельная побочная реакция на различные лекарства. Наиболее важным аспектом в диагностике анафилаксии является точная идентификация нарушителя, чтобы предотвратить будущие события. Хотя клиницисты обычно находят виновный препарат, тщательно просматривая список лекарств, которые ему давали, часто упускают из виду, что помимо терапевтических агентов добавки могут вызывать реакции гиперчувствительности.

Кремофор является неионогенным солюбилизатором и эмульгатором, который широко используется в эмульсионных препаратах типа масло-в-воде. 1 Несмотря на его широкое использование в различных фармацевтических продуктах, роль кремофоров и других эмульгаторов в реакциях гиперчувствительности к лекарственным средствам не была полностью признана. Мы представляем случай 47-летнего мужчины, который пережил 2 случая тяжелой анафилактической реакции, один после внутривенного введения паклитаксела и другой после поливитаминов.

ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ

У 46-летнего мужчины был диагностирован немелкоклеточный рак легкого I стадии, и в январе 2014 года ему была проведена левая верхняя лобэктомия. Через пять месяцев были обнаружены множественные метастазы в лимфатические узлы. Паллиативная химиотерапия была начата с паклитаксела и цисплатина. Первая доза химиотерапевтических агентов прошла без осложнений. Через три недели был дан второй курс химиотерапии. После введения дексаметазона (20 мг), хлорфенирамина (4 мг) и ранитидина (50 мг) для премедикации вводили 94 мг паклитаксела (Taxol®, BMS Pharmaceutical, Seoul, Korea), смешанного с 200 мл 5% раствора декстрозы. со скоростью 200 мл / ч. Приблизительно через 8 минут после начала введения паклитаксела пациент сообщил о стесненности в груди и одышке. Его кровяное давление (АД) было 62/20 мм рт.ст., а насыщение кислородом (SpO2) снизилось до 80%. Инфузия паклитаксела была немедленно прекращена, и одновременно выполняли внутримышечную инъекцию адреналина (0,3 мг), реанимацию жидкости и эндотрахеальную интубацию. Его перевели в реанимацию, и через 30 минут его жизненные показатели стабилизировались. Его сразу же экстубировали и наблюдали в отделении интенсивной терапии. После этого он оставался стабильным. С подозрением на анафилаксию из-за паклитаксела режим был изменен на этопозид (EPS®, Boryung Pharmaceutical, Сеул, Корея) и цисплатин (CISPLAN®, DONG-A ST, Сеул, Корея). Через шесть дней вводили 192 мг этопозида в смеси с 500 мл физиологического раствора со скоростью 200 мл / ч через два часа после завершения инфузии цисплатина (134 мг). Через тридцать минут после начала инфузии этопозида он жаловался на кашель, дискомфорт в груди, одышку и потоотделение, но его жизненные показатели были стабильными. После прекращения инфузии внутривенно вводили хлорфенирамин (4 мг), гидрокортизон (100 мг) и ранитидин (50 мг). Через час симптомы были ослаблены, и инфузия была завершена со скоростью 80 мл / ч без дальнейших реакций. Три недели спустя инфузия цисплатина была завершена без каких-либо событий. Однако через 20 минут после начала приема этопозида со скоростью 120 мл / ч у пациента наблюдались сходные симптомы: кашель, одышка и стеснение в груди. Его жизненные показатели были стабильными, за исключением тахикардии (частота пульса 133 уд / мин). Вливание этопозида было прекращено в течение дня. Дополнительно вводили хлорфенирамин (4 мг) и гидрокортизон (100 мг). Его симптомы ослабли через 30 минут. На следующий день после премедикации дексаметазоном инфузия этопозида была завершена со скоростью 80 мл / ч без каких-либо событий.

Через две недели была назначена поливитаминная добавка (MVI® 5 мл; Samsung Pharmaceuticals, Сеул, Корея). Один литр декстрозной жидкости, смешанной с витаминной добавкой, вводили со скоростью 250 мл / ч. Через девять минут после вливания он пожаловался на одышку и холодное потоотделение. Артериальное давление снизилось до 52/22 мм рт.ст., SpO2 до 85%. Был быстро введен физиологический раствор (1 л), и пациент был интубирован. Эпинефрин (0,3 мг) вводили внутримышечно дважды с 3-минутными интервалами. Потребовалось около 30 минут, чтобы вернуться к стабильным показателям жизнедеятельности. Он был экстубирован через 8 часов, и дальнейших реакций не наблюдалось.

По нашей просьбе производители предоставили перечень компонентов паклитаксела и мультивитаминного раствора. Как показано на рисунке, кремофор был единственным ингредиентом, использованным в обоих химических веществах. Этопозид содержит полисорбат вместо кремофора в качестве эмульгатора.

Стол

Ингредиенты паклитаксела, этопозида и поливитаминов

Ингредиент препарата Паклитаксел 30 мг / 5 мл (Таксол®, БМС Фармасьютикал) Паклитаксел 30 мг, Кремофор ЭЛ 2635 мг, Этанол абсолютный 1950 мг Этопозид (EPS®, Борюнг Фармасьютикал) Этопозид 150 мг, Лимонная кислота 15 мг, Полиэтиленгликоль 4500 мг, Полисорбат 600 мг, абсолютный этанол 7,6 мг, поливитамины азота 5 мл (MVI®, Samung Pharmaceutical) Витамин А 11,5 мг, витамин В1 65 мг, витамин В2 15 мг, витамин В3 115 мг, витамин В5 32,5 мг, витамин В6 18 мг, витамин C 600 мг, витамин D2 0,03 мг, витамин E 6 мг, гидроксид натрия 70 мг, бутилированный гидроксилтолуол 0,285 мг бутилированный гидроксиланизол 0,076 мг, кремофор 400 мг

Тесты на укол кожи были выполнены с витаминами A (100%), B1 (1 мг / мл), B2 (0,25 мг / мл), B3 (1 мг / мл), B5 (100%), B6 (1 мг / мл) , C (1 мг / мл) и E (100%), гидроксид натрия (1 мг / мл), кремофор (100%) и полисорбат (100%) (). Все агенты были любезно предоставлены Samsung Pharmaceuticals. Бутилированный гидроксилтолуол, бутилированный гидроксиланизол и витамин D2 были исключены, поскольку их необходимо было смешать с эмульгатором для подготовки к тестам на укол кожи. Наблюдалась положительная реакция на кремофор и пограничная реакция на полисорбат и гидроксид натрия (кремофор 5 × 4 мм, полисорбат 4 × 3 мм, гидроксид натрия 4 × 3 мм и гистамин 4 × 4 мм). В здоровом контроле ничто, кроме контроля гистамина, не приводило к положительной реакции (гистамин 2 × 2 мм). Гидроксид натрия не вызывал волдыри, а 3-мм круглая яма в здоровом контроле, вероятно, из-за его сильной щелочности. В другом здоровом контроле проводились кожные уколы с кремофором и полисорбатом, что приводило к отрицательным реакциям.

В другом здоровом контроле проводились кожные уколы с кремофором и полисорбатом, что приводило к отрицательным реакциям

Результаты теста кожи на уколы компонентов поливитаминов и полисорбата (A: пациент, B: здоровый контроль). 1, кремофор; 2 - полисорбат; 3, витамин В3; 4, витамин С; 5, витамин Е; 6, витамин А; 7, витамин В5; 8, витамин В1; 9, витамин В6; 10, гидроксид натрия; 11, витамин В2; 12, пропиленгликоль.

Мы пришли к выводу, что кремофор, содержащийся в паклитакселе и мультивитаминных препаратах, вызвал оба случая анафилаксии. Кроме того, полисорбат, содержащийся в этопозидном соединении, мог вызывать реакции гиперчувствительности. Основываясь на этом заключении, мы предупредили его и его онколога о том, чтобы не вводить кремофорсодержащие продукты и проверять все химическое соединение, входящее в состав препарата, перед введением каких-либо лекарств. Полисорбат также рекомендуется избегать, если это возможно.

ОБСУЖДЕНИЕ

Внутривенное введение является важным методом доставки лекарств и питательных веществ в области медицины. Растворимость в воде требуется для приготовления инъекционных продуктов. Следовательно, нерастворимые в воде химические вещества используют эмульгаторы для получения эмульсионных препаратов типа масло в воде. Кремофор - это синтетическое неионогенное поверхностно-активное вещество, полученное путем взаимодействия касторового масла с этиленоксидом. Он широко используется для нерастворимых в воде лекарств, включая паклитаксел, циклоспорин, пропофол, алтезин, пропанидид и витаминные добавки.

Реакции гиперчувствительности к паклитакселу поступили со времени исследования I фазы. 2 Является ли кремофор или паклитаксел причиной реакций гиперчувствительности, пока неясно. Однако широко признано, что реакции гиперчувствительности вызваны кремофором, а не самим паклитакселом. 3 Реакции гиперчувствительности поступали последовательно с другими препаратами, содержащими кремофор в качестве носителя. 4 , 5 , 6 , 7 Один кремофор индуцировал реакции гиперчувствительности в исследованиях in vitro или на животных. 2 Кроме того, серьезной гиперчувствительности не наблюдалось с альбумино-связанным паклитакселом (наб-паклитакселом), содержащим наночастицы, который принимал альбумин вместо кремофора в исследовании фазы III. 8 , 9 Тем не менее, в постмаркетинговом наблюдении сообщалось о фатальных реакциях гиперчувствительности с наб-паклитакселом. 10 В исследовании один паклитаксел индуцировал высвобождение гистамина у 3 здоровых контролей, но один кремофор этого не делал. 11 Эти сообщения подразумевают, что сам паклитаксел может вызывать реакции гиперчувствительности.

Симптомы, вызванные реакциями гиперчувствительности на кремофор, включают одышку, приливы, сыпь, боль в груди, тахикардию, гипотензию, ангионевротический отек и генерализованную крапивницу. 12 Механизм, лежащий в основе реакции гиперчувствительности, вызванной кремофором, до сих пор полностью не изучен. Несколько гипотез были предложены в более ранних исследованиях. Положительные результаты кожного теста и симптомы, такие как реакция гиперчувствительности I типа, предполагают IgE-опосредованные реакции при гиперчувствительности кремофоров. 7 Аллергические реакции после первой дозы препаратов, содержащих кремофор, могут быть объяснены широким использованием кремофоров, содержащихся в различных продуктах, что может привести к предварительной сенсибилизации к кремофору. 13 Кроме того, симптомы, вызванные кремофором, чаще всего являются реакцией гиперчувствительности I типа. 14 Исследования in vitro показали, что кремофор стимулирует активацию комплемента, вызывая реакции гиперчувствительности. 15 В дополнение к активации комплемента олеиновая кислота, компонент кремофор, непосредственно вызывает высвобождение гистамина. 1 Предполагается также вовлечение IgG коротко-сенсибилизирующих антител. 7

В период с 1997 по 2007 год в Соединенных Штатах, Европе и Японии было зарегистрировано 171 случай анафилаксии, вызванной кремофорсодержащим паклитакселом. 12 В этих отчетах 58 (34%) пациентов не могли пережить анафилактический шок. Летальность пациентов, которые получали премедикацию перед инъекцией паклитаксела, составила 22%. Медицинское исследование о побочных эффектах и отчетах о наркотиках (Med-RADAR), команда фармаконадзора, 16 также рассмотрели 6 случаев анафилаксии, вызванной кремофорсодержащим паклитакселом. Два пациента умерли, хотя перед введением паклитаксела все пациенты получали профилактические препараты. Приблизительно у 45% пациентов, получавших паклитаксел, наблюдаются незначительные реакции гиперчувствительности, и у 2% пациентов наблюдаются фатальные реакции, в основном в течение первых двух курсов приема лекарств, несмотря на использование премедикации.

Частые реакции гиперчувствительности к паклитакселу вызвали потребность в таксанах второго поколения. Доцетаксел принимает полисорбат 80 вместо кремофора. Тем не менее, реакции гиперчувствительности происходят и с полисорбатом 80, содержащим доцетаксел. В отчете также задокументированы реакции гиперчувствительности на полисорбатсодержащий доцетаксел у пациентов, которые перешли на химиотерапевтические препараты из-за реакций гиперчувствительности на кремофорсодержащий паклитаксел. 14 В течение 5 лет у 16 пациентов наблюдались реакции гиперчувствительности к паклитакселу, а у 10 пациентов режим был изменен на доцетаксел. Девять из 10 пациентов жаловались на реакции гиперчувствительности с доцетакселом. Несмотря на противоречия, гиперчувствительность как к кремофорсодержащим, так и к полисорбатсодержащим препаратам у многих пациентов, включая настоящий случай, предполагает перекрестную реактивность между кремофором и полисорбатом. 3 , 17

Также сообщалось об анафилактических реакциях с другими кремофорсодержащими препаратами, включая альтезин, 18 пропанидид, 5 пропофол, 6 циклоспорин, 7 , 13 и витамин К добавки. 4 Алтезин и пропанидид были изъяты с рынка из-за серьезных побочных реакций. В сообщении пациенты с аллергией на внутривенное введение циклоспоринсодержащего циклоспорина хорошо переносили оральный циклоспорин, не содержащий кремофор. 7

Насколько нам известно, это первый случай 2-х отдельных анафилактических реакций, которые произошли у одного и того же пациента после приема разных препаратов, содержащих один и тот же эмульгатор - кремофор. Несмотря на потенциальную возможность вызывать фатальные анафилактические реакции, добавки, в том числе эмульгаторы, редко отмечаются на этикетках лекарств, а врачи часто не знают об их наличии в используемых ими препаратах. Осведомленность о возможности добавок вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности должна быть повышена, чтобы избежать повторных реакций.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Это исследование было поддержано грантом Министерства продовольствия и безопасности лекарств и Корейского института безопасности лекарств и управления рисками для работы регионального центра фармаконадзора в 2015 году.

Сноски

Нет никаких финансовых или других проблем, которые могут привести к конфликту интересов.

Ссылки

1. Гельдерблом Х., Вервей Дж., Ноотер К., Спарребум А. Кремофор Э.Л .: недостатки и преимущества выбора носителя для рецептуры лекарственного средства. Eur J Рак. 2001; 37: 1590–1598. [ PubMed ] [ Google ученый ] 2. Wiernik PH, Schwartz EL, Strauman JJ, Dutcher JP, Lipton RB, Paietta E. Фаза I Клиническое и фармакокинетическое исследование таксола. Рак Рез. 1987; 47: 2486–2493. [ PubMed ] [ Google ученый ] 3. Пикард М, Кастельс М.С. Повторное посещение реакций гиперчувствительности на таксаны: полный обзор. Clin Rev Allergy Immunol. Предстоящий 2014 год. [ PubMed ] [ Google ученый ] 4. Ригерт-Джонсон Д.Л., Волчек Г.В. Частота возникновения анафилаксии после внутривенного введения фитонадиона (витамин К1): 5-летний ретроспективный обзор. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2002; 89: 400–406. [ PubMed ] [ Google ученый ] 6. Бейкер М.Т., Нагиб М. Пропофол: проблемы формулирования. Анестезиологии. 2005; 103: 860–876. [ PubMed ] [ Google ученый ] 7. Волчек Г.В., Ван Деллен Р.Г. Анафилаксия к внутривенному циклоспорину и толерантность к пероральному циклоспорину: история болезни и обзор. Энн Аллергия Астма Иммунол. 1998; 80: 159–163. [ PubMed ] [ Google ученый ] 8. Градишар В.Дж., Тюландин С., Дэвидсон Н., Шоу Н., Десаи Н., Бхар П. и др. Фаза III исследования наночастиц альбумин-связанного паклитаксела в сравнении с полиэтилированным паклитакселом на основе касторового масла у женщин с раком молочной железы. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803. [ PubMed ] [ Google ученый ] 9. Такашима С., Киото С., Такахаши М., Хара Ф., Аоги К., Осуми С. и др. Клинический опыт применения наночастиц альбумин-связанного паклитаксела, нового противоопухолевого агента таксана, и ведения нежелательных явлений у женщин с раком молочной железы. Oncol Lett. 2015; 9: 1822-1826. [ PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ Google ученый ] 11. Эссаян Д.М., Кагей-Соботка А., Коларуссо П.Я., Лихтенштейн Л.М., Озолс Р.Ф., Кинг Е.Д. Успешная парентеральная десенсибилизация к паклитакселу. J Allergy Clin Immunol. 1996; 97: 42–46. [ PubMed ] [ Google ученый ] 12. Irizarry LD, Luu TH, McKoy JM, Samaras AT, Fisher MJ, Carias EE, et al. Кремофор EL-содержащий анафилаксия, вызванная паклитакселом: призыв к действию. Сообщество Oncol. 2009; 6: 132-134. [ Google ученый ] 13. Эбо Д.Г., Пиль Г.С., Конраадс В., Стивенс В.Дж. IgE-опосредованная анафилаксия после первой внутривенной инфузии циклоспорина. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2001; 87: 243–245. [ PubMed ] [ Google ученый ] 14. Дизон Д.С., Шварц Дж., Рожан А., Миллер Дж., Пирес Л., Дисильвестро П. и др. Перекрестная чувствительность между паклитакселом и доцетакселом в программе лечения рака у женщин. Гинекол Онкол. 2006; 100: 149–151. [ PubMed ] [ Google ученый ] 15. Себени Дж., Муджа Ф.М., Алвинг ЧР. Активация комплемента Cremophor EL как возможный фактор гиперчувствительности к паклитакселу: исследование in vitro. J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 300–306. [ PubMed ] [ Google ученый ] 16. Беннетт К.Л., Адегборо О.С., Калхун Е.А., Райш Д. За черным ящиком: события гиперчувствительности, связанные с приемом лекарств и устройств. Препарат Healthc Пациент Saf. 2010; 2: 1-5. [ PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ Google ученый ] 17. Moon C, Verschraegen CF, Bevers M, Freedman R, Kudelka AP, Kavanagh JJ. Применение доцетаксела (Таксотера) у пациентов с гиперчувствительностью к паклитакселу (Таксолу). Противораковые препараты. 2000; 11: 565–568. [ PubMed ] [ Google ученый ] 18. Kessell J, Assem ES. Письмо: неблагоприятная реакция на альтезин. Br J Anaesth. 1974; 46: 209. [ PubMed ] [ Google ученый ] Статьи из исследований аллергии, астмы и иммунологии предоставлены здесь благодаря любезности Корейской академии астмы, аллергии и клинической иммунологии и Корейской академии детской аллергии и респираторных заболеваний